Σε διάστημα μόλις δύο εβδομάδων, δύο νέες εγκρίσεις από τον FDA ανέδειξαν τη μετάλλαξη ESR1 ως έναν από τους πιο σημαντικούς θεραπευτικούς βιοδείκτες στον ορμονοευαίσθητο μεταστατικό καρκίνο του μαστού.
Η πιο πρόσφατη έγκριση αφορά τον συνδυασμό imlunestrant και abemaciclib, προσφέροντας μια νέα θεραπευτική επιλογή για ασθενείς με ER-θετικό, HER2-αρνητικό, ESR1-mutated προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού, μετά από εξέλιξη της νόσου ύστερα από προηγούμενη ενδοκρινική θεραπεία.
Σύμφωνα με τους ιατρούς της Θεραπευτικής Κλινικής (Νοσοκομείο Αλεξάνδρα) της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ, δρ Μαρία Καπαρέλου (παθολόγος – ογκολόγος) και Θάνο Δημόπουλο (καθηγητής Θεραπευτικής – Ογκολογίας – Αιματολογίας, διευθυντής Θεραπευτικής Κλινικής, Νοσοκομείο «Αλεξάνδρα», τ. πρύτανης ΕΚΠΑ), αυτή η εξέλιξη ακολούθησε την επιταχυνόμενη έγκριση του camizestrant σε συνδυασμό με αναστολέα CDK4/6. Οι δύο εγκρίσεις αφορούν διαφορετικές κλινικές στιγμές, υποδεικνύοντας δύο ξεχωριστούς τρόπους με τους οποίους η μοριακή εξέλιξη του καρκίνου μπορεί να καθοδηγήσει τη θεραπεία.
Οι μεταλλάξεις του ESR1, του γονιδίου που κωδικοποιεί τον οιστρογονικό υποδοχέα, αποτελούν έναν από τους βασικούς μηχανισμούς επίκτητης αντοχής στην ενδοκρινική θεραπεία. Εμφανίζονται συχνότερα κατά την πορεία της μεταστατικής νόσου υπό την εκλεκτική πίεση κυρίως των αναστολέων αρωματάσης.
Ένας όγκος που αρχικά ανταποκρινόταν στην ορμονοθεραπεία μπορεί σταδιακά να αναπτύξει νέο μηχανισμό επιβίωσης και ανάπτυξης, οδηγώντας σε αντοχή και εξέλιξη της νόσου.
Το imlunestrant είναι ένας νέας γενιάς, από του στόματος εκλεκτικός ανταγωνιστής του οιστρογονικού υποδοχέα (SERD). Δεσμεύεται στον υποδοχέα, αναστέλλει τη λειτουργία του και προάγει την αποδόμησή του.
Είχε ήδη εγκριθεί ως μονοθεραπεία για ESR1-mutated ER+/HER2− προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού μετά από προηγούμενη ενδοκρινική θεραπεία. Η νέα έγκριση αφορά τον συνδυασμό του με το abemaciclib, προσθέτοντας στην αναστολή του οιστρογονικού υποδοχέα και την αναστολή των CDK4/6, εισάγοντας έναν δεύτερο μηχανισμό περιορισμού του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων.
Η έγκριση στηρίχθηκε στη μελέτη φάσης III EMBER-3 με 874 ασθενείς με ER+/HER2− τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού, που είχαν λάβει αναστολέα αρωματάσης με ή χωρίς αναστολέα CDK4/6. Ο συνδυασμός imlunestrant και abemaciclib βελτίωσε σημαντικά την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου σε σχέση με το imlunestrant μόνο.
Ξεχωριστό ενδιαφέρον παρουσιάζει η ανάλυση των 159 ασθενών με μετάλλαξη ESR1, που αντιστοιχεί στον πληθυσμό της νέας ένδειξης. Η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου ήταν 11,1 μήνες με imlunestrant και abemaciclib έναντι 5,5 μηνών με imlunestrant μόνο.
Αυτό αντιστοιχεί σε σχετική μείωση κατά 47% του κινδύνου εξέλιξης νόσου ή θανάτου. Αντικειμενική ανταπόκριση καταγράφηκε στο 35% έναντι 15% των ασθενών αντίστοιχα, ενώ τα δεδομένα συνολικής επιβίωσης παραμένουν ακόμα ανώριμα.
Λίγες ημέρες νωρίτερα, η έγκριση του camizestrant ανέδειξε μια διαφορετική και καινοτόμο προσέγγιση. Στη μελέτη SERENA-6, η μετάλλαξη ESR1 αναζητούνταν επαναλαμβανόμενα στο κυκλοφορούν DNA κατά τη διάρκεια θεραπείας πρώτης γραμμής με αναστολέα αρωματάσης και CDK4/6.
Όταν η μετάλλαξη εμφανιζόταν, αλλά πριν υπάρξει ακτινολογικά εμφανής εξέλιξη της νόσου, οι ασθενείς άλλαζαν την ενδοκρινική θεραπεία από αναστολέα αρωματάσης σε camizestrant, συνεχίζοντας τον ίδιο CDK4/6 αναστολέα.
Η στρατηγική αυτή οδήγησε σε διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου 16,0 έναντι 9,2 μηνών, με μείωση κατά 56% του σχετικού κινδύνου εξέλιξης νόσου ή θανάτου.
Διαφορετικές θεραπευτικές στρατηγικές και ο ρόλος της υγρής βιοψίας
Οι δύο εγκρίσεις εκφράζουν δύο διαφορετικές θεραπευτικές στρατηγικές. Με το camizestrant, η ενδοκρινική αντοχή επιχειρείται να αντιμετωπιστεί όταν ανιχνεύεται στο αίμα, πριν γίνει ορατή στις απεικονιστικές εξετάσεις.
Με το imlunestrant και abemaciclib, η μετάλλαξη ESR1 χρησιμοποιείται για να καθοδηγήσει την επόμενη θεραπεία μετά την κλινική εξέλιξη της νόσου.
Το σημαντικότερο μήνυμα των νέων δεδομένων είναι πως η υγρή βιοψία δεν χρησιμοποιείται πλέον μόνο για καλύτερη περιγραφή ενός μεταστατικού όγκου. Αρχίζει να λειτουργεί ως εργαλείο για τον προσδιορισμό του κατάλληλου χρόνου αλλαγής θεραπείας και της επιλογής της επόμενης θεραπείας.
Ο μεταστατικός καρκίνος του μαστού δεν είναι μια βιολογικά στατική νόσος. Καθώς εξελίσσεται και εκτίθεται σε θεραπείες, μπορεί να αποκτά νέες μοριακές μεταβολές και μηχανισμούς αντοχής.
Η σύγχρονη ογκολογία μπορεί πλέον όχι μόνο να αναγνωρίζει αυτές τις αλλαγές, αλλά και να τις αξιοποιεί για την επιλογή της κατάλληλης θεραπείας. Η μετάλλαξη ESR1 αποτελεί χαρακτηριστικό παράδειγμα αυτής της νέας εποχής, όπου η θεραπευτική στρατηγική προσαρμόζεται δυναμικά στη βιολογία της νόσου καθώς αυτή μεταβάλλεται.
Έτσι, η μοριακή παρακολούθηση γίνεται ουσιαστικό εργαλείο εξατομίκευσης της θεραπείας, με στόχο τη σωστή παρέμβαση στη σωστή χρονική στιγμή.